当衰老遇上人工智能

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代表着未来科技的人工智能（Artificial Intelligence, AI），由于为计算机“装”上了人脑，似乎在朝着无所不能的方向演化——汽车实现了无人驾驶、阿尔法狗战胜人类最强棋手、人脸识别抓捕逃犯等等，这一项项之前存在于理想国中的技术慢慢成为现实。然而，发明了人工智能的人类却依旧面对着难以跨越的寿命极限和无法逆转的衰老。我们不禁想问：随着人工智能的日益强大，它能够帮助我们减缓甚至抵抗住衰老的来袭吗？让我们先走近人工智能领域，了解它的一些基本概念。

AI的重要分支与核心技术是机器学习，它是一门多领域交叉学科，涉及概率统计、线性代数、算法复杂度理论、凸分析等多门数学或计算机的分支学科。对于非专业人士来说，恐怕听起来还有点“不明觉厉”。但实际上，机器学习早已不知不觉地渗透到寻常的科学研究中了。比如，我们做的回归分析、PCA聚类等都可归类为机器学习。那么什么是机器学习呢？顾名思义，就是让计算机依照一定的算法从数据中找出规律来。接下来，小编就带读者简单地盘点一下机器学习方面的算法吧。

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机器学习的算法有很多，相互之间又存在交叉融合，很难有统一的分类标准，但从学习方式上看，主要可以分成监督式学习和非监督式学习两大类。监督式学习，就是一个在打好数据“标签”的训练集的监督下的学习。比如一个防垃圾邮件的系统，会根据已有的“垃圾邮件”与“非垃圾邮件”来对新接收的邮件做出是否为垃圾邮件的判断。这类学习通常对应我们常见的分类问题。而非监督式学习则没有被打上标签的数据，要通过计算找出数据内部的结构，这类学习一般对应聚类问题。更深入地，还有半监督式学习、强化学习等，我们就不在此一一展开讨论。接下来，我们来了解一些学习中常用的具体算法。

决策树(Decision Tree)是一种主要用于分类问题的监督学习算法。它是一种树形结构，其中每个内部节点表示一个属性上的测试，每个分支代表一个测试输出，每个叶节点代表一种类别（图一）。每一棵决策树的生成都是在用已知的标签和属性基于信息熵最大化的原则进行训练的过程，生成的决策树则可以为未知标签的数据进行分类。与决策树相近的，还有比较热门的随机森林(Random Forest)，本质上则是在对原数据集抽样后生成的多个数据集上的多棵决策树。

图一：一棵用来预测某人是否会喜欢玩计算机游戏的决策树（图片来自于网络）

朴素贝叶斯算法(Naive Bayesian)是一类基于贝叶斯理论的劳苦功高的分类算法，方法简单，准确率高，速度快。它在给定已知成因的情况下，对观测到的效果预测成因。比如我们想对患有胃出血的病人推测其患有癌症的概率。我们可以根据现有已知的各种疾病发病率以及每种疾病与胃出血这一症状的关联程度这两类先验知识，来推测导致出现胃出血病症最有可能的成因，从而为该患者是否患有癌症做出预测。

支持向量机（Support Vector Machine, SVM）也是一种比较常见的算法，它是一个通过寻找决策边界来对数据进行分类的二元分类器（图二）。不仅可以区分线性可分的数据，还可以通过一个非线性变换将线性不可分的数据映射到高阶空间，再在这个高阶向量空间里用一个边界曲面将数据进行二元分类。

图二：支持向量机的基本原理（图片来自于网络）

K-means聚类(K-means Clustering)是最有名的聚类算法，优点是简洁、效率高。它根据预先设定的K值，随机选取K个对象作为初始的聚类中心。然后把每个对象分配给距离它最近的聚类中心，完成后就形成了K个聚类。重新计算每个聚类的聚类中心，再对每个对象重复以上过程的计算。这个过程将不断重复直到满足某个终止条件——没有对象被重新分配给不同的聚类单元。

人工神经网络（Artificial Neutral Network, ANN）是一类模拟生物神经网络的模式匹配算法，用于回归和分类。典型的神经网络由输入层、隐藏层、输出层构成。其中，大量节点（模拟大脑神经元）之间相互联接，每个节点代表一种特定的输出函数，称为激励函数；每两个节点间的连接都代表一个通过该连接信号的加权值（模拟神经元的记忆）（图三）。不同的网络连接方式、权重值和激励函数会带来不同的网络输出，也就构成了一种特定的神经网络算法。近年来比较流行的深度学习算法可以看做是广义的含多个隐藏层的多层人工神经网络（DNN），包括常用于图像处理的卷积神经网络（CNN）等。

图三：人工神经网络的结构（图片来自网络）

好了，简单介绍这么几个经典的算法。接下来我们看看在衰老研究领域，AI已经渗透到什么程度了呢？Zhavoronkov等人于2019年发表了一篇综述对此做了较为全面的总结，涉及了衰老生物标记的开发、靶标识别、再生医学等多个方面（Ageing Research Reviews, 2019）（图四），我们接下来对这几方面分别进行讨论。

图四：人工智能在衰老研究领域的应用。A. 基于机器学习预测人的生理年龄；B. 基于机器学习预测细胞的衰老；C. 基于机器学习预测干细胞分化的细胞类型与分化状态（Ageing Research Reviews, 2019）

开发有效的衰老标记物是回答我们到底有多老这一科学问题的关键。图像是最直接的标记物，而图像处理也是机器学习最经典的应用场景之一。核磁共振图像（MRI）为此提供了可以用来开发生物标记物的大量资源，比如：Vander Burgh等人开发了基于肌萎缩侧索硬化 (ALS) 病人的MRI数据预测其生存期的DNN模型，并表现出了84.4%的准确率（Neuroimage Clin, 2017）。除了MRI，高分辨率的3D图像也为我们提供了可供机器学习工作的素材。中科院上海生命科学研究院计算生物学研究所的韩敬东团队就开发出一种算法，能够基于人脸的3D图像，精准预测人的“生理年龄”，其与实际年龄的吻合度在85%以上，也可以作为一种有效的衰老标记物（Cell Res., 2015）。随后，Clemann研究团队通过眼角图像，也能够精确预测人的年龄，平均误差仅为2.3岁（图五）（Aging, 2018）。

图五: 利用机器学习基于眼周图片来预测人的年龄。左侧受试者实际年龄53岁，预测年龄54.2岁；右侧受试者实际年龄22岁，预测年龄23.5岁（Aging, 2018）。

另一方面，Zhavoronkov等人从大量的体检人群的血样中提取41个特征并用SVM等方法从中找出了5个最重要的与衰老相关的生物标记物，它们是：与老年心力衰竭风险相关的血白蛋白（Albumin）、与代谢相关的葡萄糖（Glucose）、血液中的碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase）含量、受氧化应激破坏的红细胞（Erythrocytes）以及可以增加氧化应激的尿素（Urea）（Aging, 2016）。这些指标为检测机体的衰老状态提供了重要依据。

同时，多组学数据也可以成为衰老标记物。比如：Mamoshina等人用SVM算法基于骨骼肌的基因表达来预测“生理年龄”（Front. Genet., 2018）。表观遗传方面，DNA甲基化水平是研究最多的表观标记，比如有研究通过机器学习的方法找到了可以区分不同年龄段的CpG位点的组合（BMC Bioinformatics, 2016）。

开发有效的靶标是开展延缓衰老治疗的关键，机器学习已经切入到该领域（图六）。比如，通过对已知延缓衰老相关药物和化合物的筛查，用基于DNN的方法训练出一个模型，来识别其他有潜在延长寿命效果的化合物（Mol. Pharm, 2016）。

图六：机器学习助力靶标识别（Mol. Pharm, 2016）

传统的药物研发耗时耗力，且失败率高，因此药企一直对AI青睐有加。利用机器学习技术设计、筛选针对靶标的新药化合物，是目前科研界与产业界很热门的领域。目前，几经有一些公司致力于从事衰老相关药物开发，比如：Insilico Medicine，Atomwise等。

干细胞治疗是再生医学中很重要的一块内容，诱导多能干细胞（iPSC）可以分化成不同的细胞类型，人们希望可以通过控制iPSC的分化来治疗各种疾病。然而，iPSC的细胞命运决定是一个非常复杂的过程，受遗传和表观遗传等多方面因素的调控。尽管做了大量努力，为不同的细胞类型建立了一系列标准化的分化协议，大规模的应用仍然非常困难。机器学习的方法已经被用来设计自动化系统来定制或优化协议，大大提高了细胞分化的成功率（Transfus. Apher.Sci, 2018; Oncotarget, 2018）。而利用这些再生医学的技术来设计延缓衰老的药物或治疗衰老相关疾病也将是一个前景光明的方向。

基因编辑是基因治疗中最常用的方法，在延缓衰老的研究中也展示了巨大潜力。有研究显示线粒体的氧化应激能够促进人的衰老，而线粒体上过氧化氢酶表达的增加可以带来对氧化应激的保护（Methods Mol. Biol, 2013）。利用这一发现，表达靶向线粒体的过氧化氢酶基因的腺病毒载体可以成为一个延缓衰老的基因治疗方案。然而，虽然基因编辑技术展示了巨大应用前景，但目前其脱靶效应极大地限制了这类技术的临床应用。因此，Listgarten等人运用机器学习的方法来预测编辑的最佳位置以减少脱靶效应（Nat. Biomed. Eng, 2018）。可以看出，AI在衰老相关的基因治疗方面也大有用武之地。

综上，可以看出，伴随着AI技术的蓬勃发展，其触角已经深入到了衰老研究的各个领域，这必将加速人类对衰老这一难题的研究与探索。让我们拭目以待，也许在不久的将来，凭借AI这一利器，我们能够真正实现延缓衰老和健康衰老这一愿景。