领势投资创始合伙人朱明华：全球制药领域革命性突破方向在哪里？

有学者曾这样说过，科学研究不是登顶珠峰，珠峰登顶之后，还得原路折回，而科学研究永远走在探索、创新、突破、颠覆的路上。生物医药技术的发展之路更是崎岖艰难，不断在向前推进，而登顶之路总是遥不可及，大多数突破创新，都难以做到颠覆式跃进，一举解决医药界普遍纠结的发展难题。

如小分子药物存在了50多年后，大分子药物于1982年如黑马般杀出，但两者仍然同生共存，各有优劣，无法替代。30多年之后，大分子药物逐渐取得了优势，但无法做到一统天下，难言绝对统治地位，偶有性能优异的小分子药物出来，依然价值巨大。越来越多的研究机构发现，无论是小分子药物的绝地反击，还是大分子药物的乘胜追击，给药技术都在其中起到了呼风唤雨、化腐朽为神奇的作用。而真正凸显其价值的，则非功能强大的给药载体莫属。

为了梳理出关乎全球的制药领域突破性革命方向，我们不妨从以下三个方面进行探讨：

一、小分子药物的发展、荣耀与创新优劣

小分子药物主要是指分子量小于1000的有机化合药物。1928年，英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素——青霉素，成为早期小分子药物的突出代表，是疗效显著的抗菌药品，在二战中成为“救命神药”。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩也因“发现青霉素及其临床效用”而荣获了诺贝尔生理学、医学奖。

小分子药物在结构上具有良好的空间分散性，在化学性质上有良好的成药性能和药物代谢动力学性质，在药物研发过程及其它药物领域中表现出巨大优势，小分子药物研发一直受市场青睐。在上世纪70-80年代，随着有机合成技术的突飞猛进，大量复杂、稳定、带有杂环等原来很难合成的分子被设计出来，NMR（核磁共振）、LCMS（液质联用）等检测技术的进步也促使很多天然产物成功分离，大分子药物得以横空出世，并逐渐打破了小分子药物一统天下的格局。

两相比较，各有明显优缺：小分子作为传统药物，可以口服，能够进入细胞内作用于胞内靶点，但一般难以作用于蛋白相互作用；而大分子药物，一般作用于细胞表面的靶点，抑制蛋白相互作用，特异性强，但一般不能口服，难以进入细胞内。二者在功能上互为补充，这也是大分子药物作为新生势力，仍然无法颠覆小分子药物的存在的道理。事实上，到目前为止，小分子药物市场占比仍高于大分子药物，但增长速度已现劣势。在《药企R&D年度回顾报告2017》中，小分子药物的增长率只有4.2％，远低于增长率高达15.1％的抗体药，同时也低于药品整体平均增长率。

棕色曲线：代表每年的新化学实体（小分子药物）的数量；绿色曲线：代表每年新生物药物实体（大分子药物）的数量；红色曲线：两者总和。

至少在目前来说，小分子药物作为大分子药物的必要补充，仍将长期存在下去，并不能视之为“明日黄花”，而其本身也在不断创新，彰显其存在的价值。如美国Celgene生物制药公司开发的小分子药物——来那度胺，一款抗肿瘤药物，2017年全球销售总额达到81.87亿美元，仍在书写新的传奇。

随着大分子药物的崛起，小分子药物在1996年达到峰值后开始逐步回落，创新发展也来到了一个平台期，虽然小分子库还在逐年增长，但是分子类型和多样性的增加速度在逐年减小，促进小分子新药开发的，主要还是新的靶点和疾病指征的发现。也就是说，大多数大公司其实是在用新的筛来筛选旧的库，以期原来没有被筛出来或者已经筛出来的分子有新的药物作用。而通过新的给药载体赋能于小分子药物，则将成为支撑其持续发展的最大依靠。

二、大分子药物的核心优势与前沿生物技术革新

大分子药物(macromolecules)，也被称为生物制品(biologics)，是指应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源组织和液体等生物材料制备的用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。大分子药物更多地被用来治疗重大疾病，如艾滋病、癌症，体现了当前世界上最尖端、最先进的治疗方法，是将来无可置疑的发展趋势。

大分子药物从其诞生到价值被广泛认可，经过了20多年，也与尖端医药技术发展遥相呼应。2006年，在美国零售药物前十中还没有一款是大分子，但其发展在显著提速；2011年，阿达木单抗作为唯一一款大分子药物搭上了前十的末班车；而到目前，该药销量已逆袭为世界第一，世界销量前十的药物中已为大分子所主宰，留给小分子的席位只有屈指可数的 3个了。

大分子药物大展身手、有用武之地的，主要集中在基因疗法和免疫疗法上，这也是当前正逐渐成为肿瘤治疗的主流方法，代表了生物技术革新的重要方向。

从1973年发明基因工程技术到1990年启动人类基因组计划，再到2001年人类基因组测序完成之后的后基因组计划，经历了三次主要的生物技术革新。在这气势磅礴的行业迭代中，都产生了价值超大的医药巨头。

如当今全球第一的生物制药公司——安进(Amgen)，创建于1980年基因重组技术产业化阶段，1989年、1992年相继研发出了EPO（重组人红细胞生成素）、G-CSF（重组粒细胞集落刺激因子）两款蛋白质药品，经过20多年，EPO和G-CSF成为了全球商业化最为成功的生物技术药物之一，为安进带来了巨额利润；

1993年，千年制药公司成立，这是基因组计划产业化时代的标志性企业，建立起了一个技术平台，研究发现基因在疾病中担当的角色，主要盈利来源是技术转让以及与大型传统制药企业的合作研发。1997年，千年收购了一家生物技术公司ChemGenics，提升了它寻找具有下游开发潜力药品靶位点的能力。同年与拜耳签署了一项为其发现225种新的药品靶位点的协议，与拜尔的交易成为制药业和生物技术公司有史以来最大的联盟之一。

在后基因组时代，蛋白质组学成为寻找疾病分子标记和药物靶标最有效的方法之一，在应用研究方面，最具应用潜力的是蛋白质工程技术，可以设计成所需要功能的蛋白质分子。比较有代表性的是治疗型单抗和治疗型疫苗的应用。1995年，Genentech收购了IDEC公司研制的名为Rituxan的新药，这是第一款成功瞄准癌细胞蛋白质的单克隆抗体药物，用于早期淋巴瘤的治疗，现在Rituxan已成为美国最畅销的药品之一。Genentech又相继开发了几种治疗性单抗药并获上市，这些药品上市后销售额快速增长，该公司也一举跃居世界第二大生物制药企业。

三、新的给药载体技术必将引领未来

时至今日，大小分子药物都得到了长足发展，为众多疾病治疗提供了越来越多的选择，但在这两大领域要想实现革命性突破，诞生像青霉素那样具有划时代意义的药品，会十分罕见。大小分子药物欲更好地作用于人体，体现并放大存在的价值，无不受制于给药技术，而目前上市的众多载体中，还没有一种能够完美地解决药物投送问题，做到精准投送、特异释放。就如同小分子药物经过近百年发展，仍存在诸多缺陷，自然会出现性能迥异的大分子药物攻城掠地，凌驾其上。因而有众多专家指出，新的医药革命爆发，必然来自于给药载体领域，其意义之大，不亚于人类社会从蒸汽时代进入电气时代，不可思议的药物创新让疾病治疗变得高效而简单。

对于医疗界来说，理想的给药载体应当具备以下特性：1、对人体正常细胞安全无毒；2、可被人体有效降解，充分释放药力；3、对目标药物具有保护作用，只在特异环境降解；4、有利于药物向病灶等靶点部位的投放和积累。就目前较为前沿的给药载体来说，脂质体、聚合物胶束、微球、纳米粒、腺伴随病毒等，虽在不断发展升级之下，但仍未完全具备上述特性，在重大疾病治疗上，往往让对症良药难见其功。脂质体虽然具备了一定的特异性和靶向性，但其稳定性和粒径大小仍存缺陷，生产工艺复杂、产业化难度大等瓶颈注定其发展受限，目前全球已上市的脂质体药物仅有10余种。

近日，领势投资">领势投资参股的百药智达，找到了在理论上已达极致的载体材料和挂载投送技术，完美地解决了已上市载体存在的诸多发展困境，并已研发出了多达30余种升级创新药，可广泛应用于癌症等重大疾病治疗领域。

世间万物，总在量变与质变之中交替进行，而每一次质变，则将是一次深刻的革命，推动着人类社会跳跃式向前发展。百药智达目前披露的RNA纳米载体技术，以核糖核酸为基质材料，通过工程化设计，装载分子药物、靶向模块、成像模块，精准作用于病灶部位，而载体本身安全无毒，承载药物只在病灶的特异环境中释放，避免了对正常细胞的杀伤。

以RNA纳米作为载体的基质材料，其优越性能在于：高核心壁垒实现了RNA的稳定性，可控5-12小时半衰期；分子大小结构可控，不会被巨噬细胞捕获，可穿过血脑屏障，药物通道可延展到脑部神经和一些神经末梢，明确的粒径尺寸，避免了制药界头疼的因粒径不一带来的异质性问题；作为人体组成物质的重要成份，降解之后安全地为人体吸收。据悉，并不是所有的RNA可以作为载体材料，在人体250多种RNA中，仅有寥寥的3种可膺此重任！

目前在癌症治疗上，放化治疗仍是主流，但其“杀敌一千、自损八百”的粗暴式治疗，带来了巨大副作用，让人体不堪重负，治疗效果大打折扣，甚至南辕北辙，加速生命崩溃。而如将化药与RNA纳米载体相结合，实现精准安全投送，困扰治疗过程的副作用将不复存在，药物毒性也因高效聚集于病灶可大幅降低，既能确保杀死癌细胞，也让正常细胞和人体机能不受伤害。即便是日受重视的免疫治疗，通过激发人体免疫细胞的活力来抑制、抗衡癌细胞的生长、变异，也需要这一强大载体精准投送于目标组织和器官，达到最为理想的治疗效果。

新的医药革命必然是在重大疾病领域，在人类医药技术苦无良策的情形之下，带来颠覆式的治疗效果，一举改变重大疾病精准医疗的落后现状。有诺贝尔奖级医药专家曾指出，百药智达的RNA载体技术直指癌症等困扰人类多年的重症领域，每年将给千万量级的患者带来生存福音，无论是其技术高度还是产业价值，都将载之史册、功达千秋，是无可争议的革命性事件！

朱明华：领势投资">领势投资创始合伙人，曾任著名医药上市公司片仔癀电商总监，在医药医疗领域有深入研究，主持或参与投资医药医疗项目包括百药智达、藏诺医药、爱克精医、宝枫生物、医护家等优质企业。